Wenn Temperaturabweichungen jahrelange Forschungsarbeit oder Produkte im Wert von Millionen gefährden, sind Validierungsfehler nicht nur regulatorische Rückschläge, sondern geschäftskritische Risiken. Für biopharmazeutische Hersteller, die temperaturempfindliche Materialien lagern, gewährleisten robuste Validierungsprotokolle, dass Ihre Kühlsysteme das, was am wichtigsten ist, stets schützen. Das Verständnis von Installationsqualifizierung (IQ), Betriebsqualifizierung (OQ) und Leistungsqualifizierung (PQ) ist unerlässlich, um die cGMP-Konformität aufrechtzuerhalten und die Produktintegrität zu gewährleisten.

Diese dreistufigen Validierungsprotokolle liefern dokumentierte Nachweise dafür, dass Ihre Lagersysteme unter realen Bedingungen zuverlässig funktionieren und sowohl die Anforderungen der FDA als auch Ihre betrieblichen Anforderungen erfüllen.

Die rechtlichen Grundlagen für die Validierung von Geräten

Der Leitfaden der FDA zur Prozessvalidierung (2011) legt einen dreistufigen Lebenszyklusansatz für die Validierung von Produktionssystemen fest. In Stufe 2, der Prozessqualifizierung, wird anhand von IQ-/OQ-/PQ-Protokollen nachgewiesen, dass die Anlagen für ihren Verwendungszweck geeignet sind. Diese Stufe liefert den von den Aufsichtsbehörden geforderten dokumentierten Nachweis und die für Ihren Betrieb erforderliche Sicherheit.

21 CFR Part 211 schreibt vor, dass Anlagen, die in der pharmazeutischen Herstellung eingesetzt werden, durch dokumentierte Prüfungen qualifiziert werden müssen. Abschnitt 211.68 verlangt ausdrücklich eine ordnungsgemäße Installation, und Abschnitt 211.160 verlangt eine umfassende Dokumentation aller Qualifizierungsmaßnahmen. Dies sind keine Empfehlungen, sondern gesetzliche Anforderungen, die Patienten und Ihr Unternehmen schützen.

Ergänzende Normen bieten zusätzliche Orientierungshilfen. Die Norm ASTM E2500-13 bietet einen risikobasierten Ansatz für die Verifizierung, während der „Baseline Guide Volume 5“ der ISPE bewährte Verfahren für die Inbetriebnahme und Qualifizierung detailliert beschreibt. Der Technische Bericht Nr. 992 der Weltgesundheitsorganisation (Anhang 5) enthält international anerkannte Protokolle für die Qualifizierung temperaturgeführter Lagerräume.

Das Grundprinzip bleibt unverändert: Die Validierung belegt, dass die Anlagen „durchgängig das tun, was sie tun sollen“. Diese dokumentierten Nachweise halten einer behördlichen Überprüfung stand und gewährleisten gleichzeitig die Betriebssicherheit.

Installationsqualifizierung: Überprüfung der korrekten Einrichtung

IQ bestätigt, dass Ihr Kühlsystem gemäß den Herstellerspezifikationen und den Anforderungen Ihrer Anlage ordnungsgemäß geliefert, installiert und konfiguriert wurde. Diese erste Qualifizierungsphase bildet die Grundlage für alle nachfolgenden Tests.

Zu den wesentlichen IQ-Elementen gehören die Überprüfung der Geräte, die Bestätigung, dass die Modellnummer mit Ihrer Bestellung übereinstimmt, die ordnungsgemäße Kennzeichnung der Geräte gemäß den Standards der Einrichtung sowie die physische Aufstellung, die den Herstelleranforderungen hinsichtlich Abständen und Belüftung entspricht. Diese grundlegenden Punkte dürfen Sie nicht überspringen.

Die Anschlüsse an die Versorgungsnetze müssen gründlich überprüft werden. Die Stromversorgung muss hinsichtlich Spannung, Phase und Frequenz den Spezifikationen entsprechen. Die Anschlüsse für die Notstromversorgung müssen bestätigt werden. Eine ordnungsgemäße Erdung schützt sowohl die Geräte als auch das Personal.^{FARRAR®-Systeme} werden mit einer vollständigen Dokumentation der Stromversorgungsanforderungen geliefert, was diesen Überprüfungsprozess vereinfacht.

Bei der Komponentenprüfung wird sichergestellt, dass alle erforderlichen Teile vorhanden und unbeschädigt sind. Temperaturfühler müssen über Kalibrierzertifikate verfügen, die auf das NIST rückführbar sind. Alarmanlagen müssen ordnungsgemäß installiert und auf ihre Verkabelung überprüft werden. Türdichtungen, Innenausstattungsteile und Bedienfelder müssen einer dokumentierten Prüfung unterzogen werden.

Die Überprüfung der Dokumentation schließt die IQ-Phase ab. Installationsanleitungen, Wartungsanweisungen und Kalibrierungszertifikate müssen vorliegen und ordnungsgemäß abgelegt sein. Diese Unterlagen werden Teil Ihrer permanenten Qualitätsunterlagen und können jederzeit einem Audit unterzogen werden.

Erstellen Sie während der Inbetriebnahme eine umfassende fotografische Dokumentation. Diese Bilder dienen als visueller Nachweis für die ordnungsgemäße Installation und unterstützen Ihren Prüfpfad über Jahre hinweg.

Betriebsqualifizierung: Prüfung der funktionalen Leistungsfähigkeit

Die OQ-Prüfung stellt sicher, dass Ihr Lagersystem im leeren Zustand innerhalb der vorgegebenen Bereiche ordnungsgemäß funktioniert. In dieser Testphase wird überprüft, ob alle Funktionen den vordefinierten Abnahmekriterien entsprechen, bevor Sie Produkte einlagern.

Temperaturleistungstests bilden den Kern der Qualifizierung (OQ). Ihr System muss den Sollwert über den gesamten Temperaturbereich erreichen und aufrechterhalten. Für die ULC-Serie von FARRAR, die bei -80 °C betrieben wird, verlangen typische Abnahmekriterien eine Temperaturgleichmäßigkeit von ±2 °C im gesamten leeren Kammerraum. Die Erholungszeit nach dem Öffnen der Tür muss den Spezifikationen entsprechen.^{FARRAR®-Systeme} erreichen den Sollwert in der Regel innerhalb von 15 Minuten, doch sollte Ihr Validierungsprotokoll diese Leistung überprüfen.

Durch eine Temperaturkartierung der leeren Kammer lassen sich eventuelle Wärme- oder Kältestellen identifizieren. Die WHO-Richtlinien empfehlen eine kontinuierliche Überwachung über einen Zeitraum von 24 bis 72 Stunden mit Datenaufzeichnungsintervallen von 10 bis 15 Minuten. Platzieren Sie die Temperatursensoren an strategischen Stellen in der gesamten Kammer, und zwar an mehreren horizontalen Punkten im oberen, mittleren und unteren Bereich. Diese Kartierung zeigt, ob die Luftverteilungssysteme wie vorgesehen funktionieren.

Im Rahmen der Überprüfung des Steuerungssystems werden alle Funktionen der Benutzeroberfläche getestet. Die Anzeigegenauigkeit muss anhand kalibrierter Referenzstandards überprüft werden. Die Möglichkeiten zur Sollwertanpassung müssen über den gesamten Betriebsbereich bestätigt werden. Die Menüführung und der Zugriff auf Parameter müssen wie vorgesehen funktionieren.

Die Prüfung der Alarmanlage darf nicht vernachlässigt werden. Lösen Sie jeden Alarmtyp aus – hohe Temperatur, niedrige Temperatur, Stromausfall, Tür offen – und überprüfen Sie, ob sowohl die lokalen als auch die Fernbenachrichtigungen ordnungsgemäß funktionieren. Testen Sie die Reaktionszeiten der Alarmanlage und die Quittierungsverfahren. Dokumentieren Sie die Notstromversorgungssysteme und die batteriebetriebene Alarmfortführung bei Stromausfällen.

Die Zwangsluftkonvektionstechnologie der Kammern^{der FARRAR®} ULC-Serie zeichnet sich bei Qualifizierungsprüfungen in der Regel durch eine hervorragende Temperaturgleichmäßigkeit aus, mit Schwankungen von ±2 °C oder weniger über den gesamten Kammerraum. Diese Leistungsmerkmale vereinfachen die Protokollerstellung und tragen dazu bei, dass die Qualifizierung bereits beim ersten Versuch erfolgreich abgeschlossen werden kann.

Leistungsqualifizierung: Nachweis der Zuverlässigkeit unter realen Bedingungen

PQ stellt sicher, dass Ihr Speichersystem unter realen Betriebsbedingungen und bei repräsentativer Produktbelastung eine gleichbleibende Leistung erbringt. Diese abschließende Qualifizierungsphase belegt die Eignung für Ihren spezifischen Fertigungsprozess.

Befüllen Sie die Kammer bis zur üblichen oder maximalen Kapazität mit dem tatsächlichen Produkt oder mit validierten Simulatoren für die thermische Masse. Simulieren Sie reale Produktkonfigurationen – Fläschchen, Beutel, Kartons oder Behälter –, die so angeordnet sind, wie sie in der Produktion vorkommen. Diese thermische Masse hat erheblichen Einfluss auf die Systemleistung und muss bei der Leistungsqualifizierung (PQ) vorhanden sein.

Führen Sie längere Testphasen durch. Die WHO-Richtlinien empfehlen mindestens sieben aufeinanderfolgende Tage, einschließlich der Wochenendtage. Diese Dauer erfasst die täglichen Betriebszyklen, Wochenendmuster und mögliche Umgebungsschwankungen. Überwachen Sie die Temperaturverteilung kontinuierlich mit Datenloggern an mehreren Stellen in der beladenen Kammer.

Bei Tests unter Worst-Case-Bedingungen wird Ihr System unter maximaler Belastung auf die Probe gestellt. Testen Sie die maximale Türöffnungsfrequenz entsprechend Ihrem Arbeitsablauf. Führen Sie Belastungstests bei Umgebungstemperatur während saisonaler Temperaturextreme durch. Falls Backup-Systeme vorhanden sind, überprüfen Sie die Wiederherstellung nach einem Stromausfall bei voller Produktbeladung. Dokumentieren Sie die Auswirkungen der Be- und Entladezyklen auf die Kammertemperatur.

Die Prozesssimulation bildet typische tägliche Arbeitsabläufe nach. Berücksichtigen Sie dabei die Zugangsgewohnheiten des Personals, Wartungsarbeiten sowie alle für Ihre Einrichtung spezifischen Betriebsvariablen. Diese Tests belegen, dass Ihr System die Spezifikationen nicht nur unter idealen Laborbedingungen, sondern auch im realen Einsatz erfüllt.

Die PQ-Akzeptanzkriterien müssen nachweisen, dass die Temperatur im gesamten Lagerraum innerhalb der validierten Bereiche gehalten wird. Die Wiederherstellungszeiten müssen den vorgegebenen Spezifikationen entsprechen. Die statistische Auswertung der Temperaturverteilungsdaten sollte zeigen, dass unter Worst-Case-Bedingungen keine nachteiligen Auswirkungen auf die Produktqualität auftreten.

Die schnelle Temperaturrückführung von FARRAR – in der Regel innerhalb von weniger als 15 Minuten nach dem Öffnen der Tür auf den Sollwert – hilft Anlagen dabei, strenge PQ-Abnahmekriterien auch bei Anwendungen mit hohem Durchgangsverkehr zu erfüllen. Diese Leistungsfähigkeit verringert das Qualifizierungsrisiko und verkürzt die Zeit bis zur produktiven Nutzung.

Einhaltung der Vorschriften durch kontinuierliche Überprüfung

Die Validierung ist kein einmaliger Vorgang. Durch regelmäßige Requalifizierungen wird Ihr Validierungsstatus aufrechterhalten und die fortlaufende Einhaltung sich ändernder Anforderungen sichergestellt.

Eine zeitbasierte Requalifizierung sollte gemäß den WHO-Richtlinien mindestens alle drei Jahre erfolgen. Auslöser im Rahmen der Änderungskontrolle können jedoch eine häufigere Requalifizierung erforderlich machen. Systemänderungen oder -reparaturen, Änderungen der Umgebungsbedingungen in der Einrichtung, wesentliche betriebliche Änderungen oder Aktualisierungen der behördlichen Anforderungen erfordern in jedem Fall Requalifizierungsmaßnahmen.

Laufende Überprüfungsmaßnahmen schließen die Lücke zwischen den formellen Requalifizierungszyklen. Durch die tägliche Temperaturüberwachung und Trendanalyse lassen sich potenzielle Probleme erkennen, bevor sie sich auf das Produkt auswirken. Vierteljährliche Alarmtests stellen sicher, dass kritische Sicherheitssysteme funktionsfähig bleiben. Die jährliche Kalibrierung von Temperatursensoren und Regelgeräten gewährleistet die Messgenauigkeit. Vorbeugende Wartungsmaßnahmen müssen dokumentiert werden, um die ordnungsgemäße Pflege der Geräte nachzuweisen.

Die Einhaltung von 21 CFR Part 11 gilt für die elektronische Datenerfassung. Ihre Überwachungssysteme müssen die Datenintegrität durch Prüfpfade, gegebenenfalls elektronische Signaturen und Schutzmaßnahmen gegen unbefugte Änderungen gewährleisten. Moderne Systeme mit Fernüberwachung und prädiktiver Analytik ermöglichen die proaktive Erkennung potenzieller Probleme, bevor diese den Validierungsstatus beeinträchtigen.

Schutz Ihrer wertvollsten Vermögenswerte

Erfolgreiche Validierungsprotokolle erfordern sowohl behördliches Fachwissen als auch technisches Know-how. Die IQ (Installationsqualifizierung) überprüft die ordnungsgemäße Installation und bildet die Grundlage. Die OQ (Operative Qualifizierung) bestätigt die Funktionsfähigkeit über die festgelegten Bereiche hinweg. Die PQ (Leistungsqualifizierung) belegt die Zuverlässigkeit unter realen Betriebsbedingungen. Zusammen zeigen diese drei Phasen, dass Ihre Kühlsysteme die Produktintegrität durchgängig gewährleisten.

^FARRAR® bietet umfassende Unterstützung bei der Validierung, einschließlich Vorlagen für IQ-/OQ-/PQ-Protokolle, Qualifizierungsdienstleistungen und technischer Beratung. Unsere Zwangsluftkonvektionstechnologie der ULC-Serie vereinfacht die Validierung durch hervorragende Temperaturgleichmäßigkeit und schnelle Erholungszeiten – Eigenschaften, die zum Erfolg der Qualifizierung beitragen.

Solide Validierungsprotokolle erfüllen nicht nur die behördlichen Anforderungen, sondern schützen auch Ihre Produkte, Ihre Patienten und Ihr Unternehmen. Wenden Sie sich an das technische Team von FARRAR, um zu erfahren, wie unsere validierungsfähigen Systeme und unsere kompetenten Support-Dienstleistungen Ihren Qualifizierungsprozess optimieren können.

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